L’emofilia è una malattia genetica rara della coagulazione del sangue.
Il sangue delle persone con emofilia non coagula correttamente perché manca o funziona poco un fattore della coagulazione, proteine fondamentali per fermare le emorragie.
Il sanguinamento non è più rapido o più abbondante, ma dura più a lungo e può comparire:

• dopo traumi, interventi chirurgici o procedure odontoiatriche

• spontaneamente, soprattutto nelle articolazioni e nei muscoli.

Tipi di Emofilia

Tipo di emofilia             Causa

Emofilia A                            Carenza del fattore VIII (FVIII)

Emofilia B                            Carenza del fattore IX (FIX)

Incidenza

Tipo                                         Incidenza

Emofilia A                            1 caso ogni 5.000 maschi nati vivi

Emofilia B                            1 caso ogni 30.000 maschi nati vivi

Emofilia A è circa 4–5 volte più frequente dell’emofilia B.

Trasmissione

L’emofilia è legata al cromosoma X, perché il gene responsabile si trova su questo cromosoma.

• Gli uomini hanno un solo cromosoma X: se contiene il gene, la malattia si manifesta.

• Le donne hanno due cromosomi X: se uno contiene il gene, l’altro può compensare. In questo caso, la donna è portatrice.

Figli di donna portatrice                         Probabilità

Figlio maschio                                                50% di avere l’emofilia

Figlia femmina                                               50% di essere portatrice

In circa un terzo dei casi, l’emofilia può essere sporadica ovvero compare senza storia familiare, a causa di una nuova mutazione genetica. 

Gravità dell'emofilia

Gravità                          Livello del fattore                           Sanguinamento tipico

Lieve                                 5–40%                                                   Dopo traumi, interventi chirurgici o dentarie; sanguinamenti spontanei rari

Moderata                       1–5%                                                      Sanguinamenti prolungati dopo traumi o procedure; episodi spontanei occasionali

Grave                                <1%                                                         Sanguinamenti frequenti, soprattutto articolazioni e muscoli; possono essere spontanei

Sintomi principali

Sintomo                                                                              Descrizione

Lividi frequenti                                                               Anche dopo traumi minori

Sanguinamenti articolari (emartro)                   Caviglie, ginocchia, gomiti; se ripetuti possono danneggiare le articolazioni

Sanguinamenti muscolari                                         Braccia, cosce, ileopsoas, polpacci;

Neonati e bambini                                                        Naso, bocca, testa, muscoli, articolazioni

Donne                                                                                  Mestruazioni abbondanti, sanguinamento dopo parto

Sanguinamenti prolungati                                       Tagli, interventi chirurgici, estrazioni dentarie, traumi

Emorragie pericolose                                                  Encefalo-testa, collo, apparato gastrointestinale; richiedono intervento urgente

Diagnosi

La diagnosi si basa su esami di laboratorio:

• Test di coagulazione basale (aPTT ratio);

• Dosaggio del fattore VIII o IX;

• Test genetico per identificare la mutazione.

Cura dell'emofilia

Terapia sostitutiva

Somministrazione del fattore mancante (FVIII o FIX), con farmaci:

• Ricombinanti prodotti con tecnologie di DNA ricombinante;

• Derivati dal plasma (oggi meno usati).

Tipo                                                  Frequenza                                                            Uso

Emivita standard                      1–2 volte/die o 3 volte/settimana          Trattamento a richiesta o profilassi

Emivita prolungata                  Inferiore frequenza                                        Trattamento a richiesta o profilassi

Terapie non sostitutive

Sono farmaci innovativi che non sostituiscono il fattore mancante ma aiutano il processo di coagulazione con meccanismi diversi. 

Un esempio è l’ Emicizumab: anticorpo bispecifico per emofilia A grave e moderata, con o senza inibitori, somministrato sottocute.

Altre terapie innovative, anche per l’emofilia B, saranno disponibili prossimamente.

Terapia genica

• Introduce una copia funzionante del gene nel fegato;

• Disponibile per alcuni adulti con emofilia grave A o B;

• Permette di produrre autonomamente il fattore mancante.

Agenti bypassanti (rFVIIa /fattore VII ricombinante attivato e aPCC /complesso protrombinico attivato)

• Utilizzati in pazienti con inibitori;

• Stimolano la formazione di coaguli per fermare il sanguinamento.

Emofilia nelle donne

Oggi sappiamo che anche molte donne portatrici possono avere sanguinamenti, soprattutto se hanno livelli ridotti del fattore della coagulazione.

La nuova classificazione (2021, ISTH) riconosce cinque categorie basate su livelli di fattore e sintomi emorragici:

• Donne con emofilia lieve (5–40%)

• Donne con emofilia moderata (1–5%)

• Donne con emofilia grave (<1%)

• Portatrici sintomatiche (>40% ma con sanguinamenti)

• Portatrici asintomatiche (>40%, senza sintomi)

Le donne possono avere gli stessi sintomi degli uomini e a questi possono aggiungersi manifestazioni specifiche femminili, legate soprattutto alla sfera ginecologica. Tra queste, sono frequenti mestruazioni abbondanti o prolungate, che possono causare anemia da carenza di ferro con sintomi come debolezza e stanchezza. Sono inoltre comuni dolore mestruale e dolore durante l’ovulazione. Alcune condizioni ginecologiche possono essere più frequenti, tra cui: cisti ovariche emorragiche, che possono provocare dolore intenso, ed endometriosi. Sanguinamenti irregolari o più intensi possono verificarsi anche durante la perimenopausa.

Complicanze

• Immunologiche: inibitori anti-fattore VIII o IX;

• Muscolo-scheletriche: artropatia cronica, contratture, pseudotumori  ( masse a carico di ossa o tessuti molli), fratture;

• Infezioni trasfusione-correlate: HIV, HCV, HBV, HAV, parvovirus, prioni.

Oggi, grazie a terapie sicure ed efficaci, la complicanza più temuta resta l’insorgenza di inibitori, che può rendere inefficace il trattamento sostitutivo.

Sviluppo di inibitori

Quando le persone con emofilia A o emofilia B usano prodotti sostitutivi del fattore di coagulazione per prevenire o trattare un sanguinamento, il loro sistema immunitario può produrre anticorpi chiamati inibitori. Questi inibitori bloccano o distruggono il trattamento, rendendolo inefficace. Possono svilupparsi a qualsiasi età e indipendentemente dalla gravità della malattia, ma sono più comuni nell’emofilia A.

Nell’emofilia B, la comparsa di inibitori può provocare reazioni allergiche gravi al fattore IX, durante o subito dopo la somministrazione, rendendo fondamentale il supporto degli specialisti.

Si distinguono:

• Low response (<5 UB/ml)

• High response (>5 UB/ml, circa il 50% dei casi)

Trattamento degli inibitori

• Induzione di tolleranza immunitaria (ITI): somministrazioni regolari di fattore per mesi/anni; efficace 70–80% emofilia A grave, mentre i risultati sono più variabili in forme moderate o lievi e nell’emofilia B, dove l’esperienza è limitata;

• Se ITI non funziona: terapie non sostitutive.

Trattamento delle emorragie acute

Inibitore basso: concentrato di FVIII o FIX ad alte dosi

Inibitore alto: rFVIIa o aPCC

In corso di terapia con Emicizumab: rFVIIa preferito all’aPCC,

In emofilia B con inibitore ad alto titolo: preferire  rFVIIa, per la presenza di fattore IX attivato nell’aPCC

Attenzione: tutti i trattamenti richiedono monitoraggio per reazioni allergiche e rischi trombotici.